Mike Ensling (John Cusack) er kendt for at aflive rygter om paranormale fænomener, men konfronteres selv med overnaturlige, uforklarlige kræfter, da han tjekker ind på værelse 1408 på Dolphin Hotel.

Mike har som forfatter skabt en karriere ud af sine forsøg på at bevise, at der ikke er mere mellem himmel og jord, end vi kan se med det blotte øje. Han tror ikke på et liv efter døden, men hans seneste projekt – en bog med titlen "Ti Nætter i Hjemsøgte Hotelværelser" – bliver måske nøglen til hans egen omvendelse. Til trods for advarsler fra hoteldirektøren (Samuel L. Jackson), vælger Mike at overnatte i værelse 1408 – et berygtet hjemsted for genfærd og uforklarlige dødsfald. Det han oplever den nat, vil sikkert kunne blive en bestseller, men Mike er ikke sikker på at overleve til næste dag.

1408 er baseret på gyserikonet Stephen Kings novelle af samme navn.